FDA聯合產品的定義、分類、上市前審核和申請費用 聯合產品是融合了藥品、器械以及生物制品的治療類和診斷類產品。由于隨著技術的不斷進步，不同產品類型不斷融合，FDA預計會收到大量聯合產品進行審核，而FDA醫療產品相關的各中心之間的界限越來越模糊，涉及到的辦公室包括生物制品評價和研究中心（CBER），藥物評價和研究中心（CDER），以及器械和放射健康中心（CDRH）。由于聯合產品包含的各組件通常會涉及到不同監管機構的監管，所以FDA不同中心之間關于監管、政策以及審核機制的協調都面臨著巨大的挑戰。各組件在監管途徑的差異會影響產品開發和管理中各個方面的過程，包括臨床前測試，臨床研究，市場應用，生產和質量控制，不良事件報告，促銷和廣告，以及批準后的修改程序等。盡管協調的工作量十分巨大，但FDA仍然表示會更多的關注聯合產品，確保每個產品的每個組件都在相應的監管之下進行。 聯合產品的定義 聯合產品根據21 CFR 3.2（e）的定義來看，應包含： 1．產品包含兩個或更多屬于不同監管的組件，例如：藥品-器械，生物制品-器械，藥品-生物制品，或者藥品-器械-生物制品，它們以物理性質、化學性質、或者其他方式組合或混合在一起，從而形成一個整體； 2.兩個或更多單獨的產品組合在一個包裝內，或者作為一個單位，其中包含藥品和器械產品，器械和生物制品產品，或者生物制品和藥品產品； 3.一個藥品、器械或者生物制品，根據它的研究計劃或標簽上顯示，其僅能和另一個已批準的單獨的藥品、器械或者生物制品共同使用，從而達到其預期的使用目的和使用方法，以及顯示出預期達到的作用時，以及當對產品進行批準的時候產品標簽需要更改時，例如：當改變了產品的預期用途，劑型，強度，給藥途徑，或者劑量上發生顯著變化時； 4.任何研究類藥品、器械或者生物制品分別包裝，但是根據它們的標簽顯示僅能與另一個單獨指定的研究類藥品、器械或者生物制品一起使用從而達到其預期的使用目的和使用方法，以及顯示出預期達到的作用。 產品分類問題 首先，我們先來看藥品、器械以及生物制品單獨的定義： 1.藥品：FD&C法案的201（g）（21 USC 321（g））提供的藥品的定義為： a)在美國藥典，美國Homoeopathic藥典官方認可的，或者國家藥典的，或者它們的補充物； b)預期使用在對人類或者動物疾病的診斷，治療，緩解，或預防的； c)除食品外，能影響人類或動物機體的結構或者功能的； d)用作在a, b, c條款內指明的任何物品的組成部分的。 2.器械：FD&C法案的201（h）（21 USC 321（h））提供的器械的定義為： 儀器、設備、工具、植入物、體外試劑、或者其他相似或相關的物品，包括任何成分、零件、附件，且： a)被國家藥典，或者美國藥典認可的，或者它們的補充物； b)預期用于疾病或者其他狀況的診斷，或者對人類或動物疾病的治愈，治療，減緩，或者預防； c)影響人類或動物機體的結構或者功能的，而且不通過化學作用對人和動物的機體達到最初的預期用途，而且不依賴于使其發生新陳代謝反應來達到目的。 3.生物制品：PHS Act的351（i）中對于生物制品的定義為： 生物制品是指病毒，治療用血清，毒素，抗毒素，疫苗，血液，血液成分或衍生物，致敏產品，蛋白質（除了任何化學合成多肽），或者類似產品，或者胂凡納明或胂凡納明衍生物（或任何其他三價有機砷化合物），適用于預防，治療或者治愈人類疾病的。 由于藥品的定義范圍更廣，如果一個產品同時符合藥品和器械的定義，機構一般會將該產品分類為器械，如果一個產品符合藥物的定義，但是關于是否也符合器械的定義有不確定性，機構一般將產品按照藥品分類。有些產品符合藥品的定義或者同時符合藥品和器械的定義，并同時滿足生物制品的定義，可被分類為生物制品，而不是器械或藥品，并在PHS Act的管理下接受許可。但是如果一個產品部分滿足藥品、器械或生物制品的定義，然而又都有涉及到的特性表現以達到預期用途，一般會被分類為聯合產品。例如一個產品部分滿足器械的定義，然而也通過化學作用對人和動物的機體達到最初的預期用途，這樣的產品一般會被分類為藥械聯合產品。當一個產品被確定為聯合產品時，同樣的也會有一個對應的主要模式（Primary mode of action PMOA），聯合產品的PMOA是指提供聯合產品最重要的治療作用的那個單一作用模式。 當然，如果產品分類不明確，發起人可以根據21 CFRPart3向OCP辦公室（Office ofCombination Products in the Office of the Commissioner）發起一個指派請求（RFD Request for designation），從而獲得關于產品的正式的分類決定。 關于聯合產品上市前審核的問題 前面也說到，由于聯合產品的審核涉及到兩個及以上中心的審核，而各個中心的審核流程和時間都有所不同，如何協調就成了其中的難點。OCP其中一個職能就是制定和實施政策，以及簡化聯合產品的審核和監管流程。例如，OCP負責監督協調多部門參與審核聯合產品時候的及時性。此外，在聯合產品發展的任何階段，OPC都有義務給發起人和評審機構提供幫助。OCP無權直接對審核部門采取任何行動，但是它可以負責解決任何關于聯合產品上市前審核的時效性糾紛。聯合產品會被分配給一個機構中心，此機構將會有主要管理權，這個中心機構是根據產品的主要模式（PMOA）來決定的。例如，如果一個聯合產品的主要模式是生物制品，此聯合產品將被分配給負責生物制品上市前審核的機構來負責主要審核。根據聯合產品的類型，其批準、清關或者許可證都可以通過單一上市申請來獲得，或者通過其不同組合部分的分別申請來獲得。這個擁有主要管轄權的中心機構，經常會向另一個涉及到的中心咨詢或者合作完成審核（例如主要機構為器械，會通過向藥品部門咨詢的方式來完成藥械聯合產品的審核）。FDA意識到及時的上市前審核也取決于不同部門之間的及時有效的溝通，為此，FDA建立了各部門間寫上評審過程的標準操作流程來幫助確保審查的及時性和一致性。OCP積極監察并寫明進展，以確保其及時有效的完成。 聯合產品的申請費用 聯合產品進行單一上市申請的應當評估與特定的上市申請類型相關的申請費用。FDA有時會要求某些聯合產品需要進行兩個上市申請，這種是比較少見的情況，這種情況下兩份申請費用都需要進行評估。創新聯合產品需要同時遞交兩份申請。大部分聯合產品來說，單一上市申請就足夠了。一些情況下，發起人可以主動選擇對聯合產品遞交兩份上市申請，即使單一申請是足夠的，比如說兩個合作企業的專利數據保護等情況下。FDA有時也會決定兩個上市申請是必須的，例如，當一個聯合產品的各個組成部分已經被批準用于其他用途，并且已批準的產品標簽需要改變從而反映聯合產品中的新用途時，FDA會認為這種產品標簽的不同使兩個上市申請變得很有必要。含器械的聯合產品的付費應與其上市前批準，清關或許可證類型有關。例如，藥械聯合產品需要走PMA，那就應該在MDUFMA下繳納PMA的費用，要走510K的就在MDUFMA下繳納510K的費用即可。同理也有按藥品上市途徑走的藥械產品，藥品-生物制品聯合產品，直接繳prescription drug user fees（包含申請費用，yearly product and establishment fees）即可。當FDA認為有必要同時進行兩個上市申請時，兩份費用都需要繳納。 目前來看，由于產品類型的增加，FDA對于聯合產品的關注越來越高，很多相應的法規和指南文件也都在完善中。企業有相關產品的在進行FDA注冊時一定要找準分類，注意相關指南中列出的問題。